В философии агностицизм не является самостоятельной и целостной концепцией, а представляет собой лишь критическую позицию в познании — как в отношении явлений, так и в отношении методов. То есть агностик может принадлежать к любой философской школе, которая не настаивает на возможности познания абсолютной истины. В этом смысле агностицизм совершенно согласуется, например, с кантианством, но наиболее органично агностицизм связан с позитивизмом во всех его проявлениях. Агностицизм полностью несовместим с любыми идеалистическими и метафизическими течениями философии, так как отрицает их главный тезис — главенствующую роль сознания.

Философы идеалисты, в частности Д. Юм утверждал, что приобретенный опыт ознакомляет нас только с ощущениями, поэтому мы не можем знать, насколько субъективная оценка соответствует объективной реальности вокруг нас, но даже и то, существует ли она вообще вне наших ощущений. И. Кант допускал также существование вещей вне нашего сознания, неосознанных — «которые существуют сами в себе», и считал, что наше познание не распространяется дальше явлений и феноменов. Диалектический материализм считал, что гносеологическим основанием «А.», является абсолютизация относительности, то что исторически обусловлено человеческим познанием на каждом этапе его развития. Социальные же причины современного «А.», видимо кроются в конфликте идей — попытке внутреннего примирения религиозного и научного мировоззрения, или в затруднении выбора идей.

В то же время, некоторые философские школы, позиционирующие себя как материалистические, отрицают принципы агностицизма. Например, диалектический материализм прямо отрицает основное положение агностицизма — невозможность познания объективной реальности через субъективный опыт.